逆ワールブルグ効果

             3e78edc560630be048e5c77e257f0358 
逆ワールブルグ効果とは、Lisanti博士によって2009年に発見命名された新たながん腫瘍カップリングモデルです。

逆ワールブルク効果は線維芽がん関連細胞と上皮がん細胞がカリツプリングして共生している新たなモデルです。このモデルは、トリプルネガティブ乳がん患者160名プロテオミクス解析による評価がベースになつています。がん細胞からの酸化ストレスによりCav-1がダウンレギユレートする。cav-1の損失によつてNOが過剰な発生をするとミトコンドリア機能が不全を起こす。これがオートファジー、マイトフアジイーとなり、Cav-1損失を増加させることによつて、食事性グルコース代謝はPKM2になり乳酸、ケトン体を産出する。この燃料はMCT4によってがん細胞のミトコンドリアへエネルギー転送される。(逆ワールブルク効果)この膨大な燃料を使ってATPを高生産することでがん細胞はバイスタンダー細胞のDNA損傷をおこし、遺伝子を不安定化するのに十分である。モデルは酸化ストレスによりcav-1損失によるDNA二重鎖切断を高頻度で起こす。細胞レベルでカップリング共生代謝が成立しているが、ミトホルミン、クレスチン、NACなどの抗酸化物質の投与で酸化ストレスを消去し、MCT4エネルギー転送を阻害した。その多くを逆転するのに十分であった。Antioxidant cooking や抗酸化食事療法ではORAC→8-OHdGによる膜過酸化マーカー8-isoprastanやcav-1の傾向は表示の様になると推測される。図のようにORACが高いとDNA損傷8-OHdGは低くなる。また、膜過酸化マーカー8-isoprastanは良く低下する、Cav-1 損失低下も推定されることから、食事性の抗酸化 物質を上手くデザインすればい良い。以上酸化ストレスから逆ワールブルク効果の証拠を検証した。

参考 Lisanti MP  Cell Cycle. (2010) 9(16): 3256–3276.
Oxidative stress in cancer associated fibroblasts drives tumor-stroma co-evolution A new paradigm for understanding tumor metabolism, the field effect and genomic instability in cancer cells.
Lisanti MP (2009),(2011),(2012),(2013)      

参考2 Wikipedia Reverse Warburg effect (英) ワールブルグ効果と逆ワールブルグ効果の違いを説明している。
https://en.wikipedia.org/wiki/Reverse_Warburg_effect

 

 

 

 

逆ワールブルグ効果を使った臨床結果

    8bcc060e6a67f7f06e637df0616ea639

ヒト乳がんトリプルネガティブ患者159名のMCT4(モノカルボン酸トランスポーター)は、主に好気的解糖を利用した細胞からL-乳酸分泌させる輸送体であるエネルギー代謝とミトコンドリア機能欠如によるケトン体、乳酸輸送を行うトランスポーターである。MCT4は低酸素や酸化ストレスによって誘導され、HIF1-αの標的遺伝子です。 逆ワールブルク効果”では間質Cav-1とMCT4の間に有意な相関があるので、間質Cav-1の予後力(高リスク0及び低リスク1、低リスク2)に中間リスク群を層別化することが出来る。間質MCT4と組み合わせて10年生存率を明確に予測でき、リスクの高い乳癌患者(CAV-1 = 0とストローマMCT4 = 2)を識別することができる。この新しいバイオマーカーの組み合わせは、高リスク患者集団の死亡率を減らす可能性があり、将来臨床試験を開始するときに効果的に予後の予測に使用できる。図から例えばMCT4=0でCav-1=1の10年生存率は97%である。MCT4=1でCav-1 =1の10年生存率は75.5%である。MCT4=2でCav-1 =1の10年生存率は17.7%である。それぞれに統計的有意差があった。 まとめると患者を最初に間質CAV-1のレベルに基づき、高、中、低リスク群に層別する。その後、中間リスク群の患者(間質CAV-1 = 1)間質MCT4を使用し、高と低リスク群にさらなる階層化することができる。ストロマMCT4 = 2の高リスク患者は、ストローマMCT4 = 0とMCT4=1は、よりパーソナライズされたがん治療を可能にし、低リスク患者とは異なる方法で扱うことができる。従来のワールブルグ効果からは臨床転帰の予後を識別することは出来ないことが明らかになった。対象となるがんの種類は乳がん、前立腺がん、その他のがんタイプに適用することが出来るだろう。

Witkiewicz AK, Lisanti MP. Cell Cycle. 2012  11(6): 1108–1117.

Using the “reverse Warburg effect” to identify high-risk breast cancer patients Stromal MCT4 predicts poor clinical outcome in triple-negative breast cancers.

 

 

 

 

履歴

2015年10月28日  Wikipedia “Reverse Warburg effect” 参考2追加
2013年8月27日  逆ワールブルグ効果の臨床成績 投稿
2013年8月24日  逆ワールブルグ効果 投稿

コメントを残す

2020年7月
« 5月    
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

最近のコメント

    アーカイブ